NHỮNG HIỂU BIẾT VỀ BỆNH VIÊM GAN C HIỆN NAY

ĐẶT VẤN ĐỀ

        Được phát hiện từ năm1989, vi rút viêm gan C (HCV - Hepatitis C Virus) này lan truyền qua đường máu là chủ yếu, ngoài ra còn truyền từ mẹ sang con, dùng chung vật dụng lây nhiễm mà chưa được khử trùng nhưng ít khi lây qua đường tình dục, trừ quan hệ đồng tính có khả năng lây cao hơn (1,2,11) . Viêm gan C thường được gọi là một “bệnh thầm lặng”  (2) vì nhiều bệnh nhân mang virus  không có triệu chứng và không cảm thấy bệnh . Hiện tại không có thuốc chủng ngừa để bảo vệ bạn khỏi bị viêm gan C.

        Theo tổ chức y tế thế giới, hàng năm số lượng bệnh nhân mắc mới và tử vong liên quan đến vi rút viêm gan C vẫn ngày càng tăng. Sau khi bị nhiễm virus viêm gan C câp tính thì có khoảng 70-90% bệnh nhân chuyển từ giai đoạn cấp tính sang giai đoạn mạn tính và có tới 20-25% trong số này có thể chuyển thành xơ gan hoặc ung thư gan (4). Ước tính có khoảng 700000 người chết mỗi năm do biến chứng liên quan tới virus viêm gan C(2), bao gồm xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan HCC và suy gan. Nhiễm vi rút viêm gan C có thể điều trị khỏi bằng thuốc kháng vi rút, tuy nhiên rất nhiều bệnh nhân không có biểu hiện lâm sàng nên đã bỏ qua việc chẩn đoán sớm, một số khác lại không có điều kiện tiếp cận điều trị vì kinh tế còn khó khăn.

Hậu quả  nguy hiểm là vậy, nhưng thật may mắn, những tiến bộ trong điều trị viêm gan C đã mở ra nhiều triển vọng tốt đẹp và sẽ còn hứa hẹn những thành công lớn hơn trong tương lai. Kể từ lần đầu tiên công bố hướng dẫn theo dõi, chăm sóc và điều trị bệnh do vi rút viêm gan C vào năm 2014, đã có một số thuốc được phê chuẩn để điều trị viêm gan C mạn. Những thuốc này là thuốc kháng vi rút hoạt động trực tiếp DAAs cho phép điều trị viêm gan C mạn chỉ cần uống thuốc mà không cần dùng tới interferon, điều này không những giúp việc điều trị trở nên thuận lợi hơn mà còn giúp ngăn ngừa những tác dụng phụ do việc dùng interferon mang lại.

Tình hình nhiễm HCV trên thế giới

Theo tổ chức Y tế thế giới, hiện nay có khoảng 210 triệu người (3% dân số) trên thế giới nhiễm HCV và mỗi năm có thêm 3-4 triệu người mới nhiễm (2). Tỷ lệ nhiễm HCV trên thế giới khác nhau, tùy theo từng quốc gia và phụ thuộc nhiều yếu tố như điều kiện kinh tế, xã hội, y tế, chủng tộc. Viêm gan C là một vấn đề lớn trong sức khỏe cộng đồng, có ba khu vực được phân chia dựa vào anti HCV.

+ Vùng có tỷ lệ thấp dưới 0,5-1% như các nước Đan Mạch, Úc, Thụy Sỹ, Canada;

+ Vùng nhiễm vừa với tỷ lệ 0,5-1%;

+ Vùng có tỷ lệ nhiễm cao trên 1% như Pháp là 1,2%, trong đó 80% có dấu hiệu HCV đang nhân lên (HCV-RNA dương tính) và người mang HCV mạn tính là 0,1%.(5)

Ở Mỹ tỷ lệ nhiễm HCV là 1,8%, những người có nhiều bạn tình cao gấp 23 lần người chưa hoặc chỉ có một bạn tình (9% so với 0,4%) và cao hơn nữa ở người nghiện chích ma túy (13% so với 1%).

Mặc dù có rất nhiều tài liệu khác nhau về con số chính xác nhiễm HCV tại các quốc gia, vùng lãnh thổ, nhưng tựu chung lại tỉ lệ nhiễm vi rút viêm gan C dưới 2% ở các nước phát triển ví dụ như Hoa kỳ, trên 2% ở một số nước châu Mỹ la tinh, Đông Âu, châu Phi, Trung Đông và Đông Á.Có số liệu cho rằng tỉ lệ nhiễm vi rút viêm gan C cao nhất là ở Ai Cập, lên đến 10%.

Tại Việt Nam, tỉ lệ nhiễm vi rút viêm gan C có xu hướng ngày càng tăng, tuy nhiên chưa có thống kê chính xác bao nhiêu người nhiễm vi rút nguy hiểm này (1)

Hình  Sự phổ biến cuả viêm gan C trên thế giới

Những hiểu biết về virus viêm gan C

1. Hình thái

Vi rút viêm gan C dưới kính hiển vi có hình cầu, hình que hoặc hình đa diện kích thước nhỏ.

2. Cấu trúc gây bệnh

Cấu tạo của virus bao gồm: Lõi chứa vật chất di truyền RNA, nhân core, màng vỏ, gai glycoprotein.

2.1. Bộ gen của HCV

Bộ gen của vi rút viêm gan C chứa vật chất di truyền là RNA, có tính phân cực dương, bao quanh bởi một màng protein có chức năng bảo vệ tạo hình đa diện đều, kích thước của một chuỗi đơn RNA (+) là 9,6kb. Giống như các chuỗi RNA dương của các loại vi rút khác, bộ gien của vi rút viêm gan C cũng mang vai trò như một RNA thông tin ( mRNA) truyền đạt thông tin di truyền của vi rút. (4,7)

Tổ chức bộ gien của HCV bao gồm 2 vùng như sau:

Vùng cấu trúc mã hóa cho các protein cấu trúc gồm:

- Gen C mã hóa cho protein nuclecapsit p22 làm nhiệm vụ gắn với RNA tạo nuclecapsit.

- Gen E1 mã hóa cho glycoprotein vỏ ngoài p33

- Gen E2 mã hóa cho protein vỏ ngoài gp70

Vùng không cấu trúc mã hóa cho các protein không cấu trúc bao gồm:

- Gen NS2 mã hóa cho protein gắn vào màng (p23).

- Gen NS3 mã hóa cho proteaza và helicaza (p72).

- Gen NS4 được chia thành NS4A mã hóa cho protein p8 và NS4B mã hóa

cho protein p27.

- Gen NS5 được chia thành NS5a mã hóa cho replicaza và NS5b mã hóa cho

ARN-Polymeraza phụ thuoc ARN cân cho quá trình sao chép.

Phân tử ARN dạng mạch thẳng có ch ứa một đơn khung mở (ORF- open reading

frame), mã hóa cho một tiền chuỗi protein với chiêu dài khoảng 3000 gôc amino

axit (Hình 1.3). Trong quá trình virrut sao chép chuoi protein này se được kích hoạt

bởi enzyme virut giông như tê bào chủ trong ba protein cấu trúc (gồm nhân lõi-core,E1,E2) và bảy protein không cấu trúc (bao gôm: p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B,

NS5A, NS5B). Mot protein khác (kí hieu F-Temed) hoac ARF (khung đọc thay thê) được dự đoán là kêt quả của khung đọc thay thế riboxome trong quá trình sao chép cùng với vùng nhân của hệ gen ARN(8,9).

2.2. Kiểu gen của HCV

HCV là một vi rút có bộ gen chứa RNA, trong quá trình nhân đôi của vi rút phải sử dụng men RNA polymerase, mà men này không có khả năng sửa sai trong quá trình tổng hợp RNA, từ đó làm cho bộ gien của vi rút rất đa dạng nên người ta đã phân chia thành nhiều loại type khác nhau. (6)

Virus viêm gan C có 6 kiểu chính, gọi là kiểu gen.

Kiểu gen không ảnh hưởng đến độ nặng của bệnh nhưng sẽ ảnh hưởng đến việc bạn sẽ được điều trị như thế nào. Kiểu gen của virus được xác định bằng xét nghiệm máu trước khi bắt đầu điều trị.

Kiểu gen genotype 1 là phổ biến nhất trên thế giới, chiếm khoảng 46,2% tức 83,4 triệu bệnh nhân tổng số bệnh nhân viêm gan C, 1/3 trong số đó tập trung ở vùng Đông Á. Genotype 3 là kiểu gien phổ biến tiếp theo trên toàn cầu, chiếm khoảng 30,1% tổng số bệnh nhân viêm gan C. Còn lại  genotype 2, 4 và 6 chiếm 22,8%; trong khi genotype 5 chỉ đóng góp chưa tới 1% số bệnh  nhân viêm gan C trên toàn cầu. (3)

Ở Việt Nam còn chưa có nhiều tài liệu nghiên cứu, tuy nhiên theo thống kê chưa đầy đủ thì kiểu gien vi rút viêm gan  C chủ yếu là 1,6,2 và 3 (1).

Chẩn đoán

Triệu chứng lâm sàng

Phần lớn không có biểu hiện lâm sàng, các triệu chứng nếu có thường không đặc hiệu và dễ nhầm lẫn với các bệnh khác như: mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, đau nhẹ hạ sườn phải, rối loạn tiêu hóa, đau cơ;

- Có thể gặp vàng da nhẹ, kín đáo, xuất hiện từng đợt, sốt và gầy sút cân;

- Có thể có các biểu hiện ngoài gan ở: cơ xương khớp, da và niêm mạc, hệ nội tiết, thận, tiêu hóa, tim mạch.(1)

Cận lâm sàng

Cần xét nghiệm sàng lọc ở những người có nguy cơ cao: tiền sử tiêm chích ma túy, phẫu thuật, truyền máu, quan hệ tình dục không an toàn, lọc máu chu kỳ, trẻ sinh ra từ mẹ nhiễm HCV

- Anti-HCV dương tính

- HCV RNA dương tính

- Định typ vi rút viêm gan C: nên làm xét nghiệm định typ để giúp tiên lượng đáp ứng điều trị và dự kiến thời gian điều trị.

Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định viêm gan vi rút C cấp

- HCV RNA dương tính, anti-HCV có thể âm tính hoặc dương tính:  HCV RNA thường dương tính 2 tuần sau khi phơi nhiễm, trong khi anti - HCV xuất hiện sau 8 - 12 tuần.

- AST, ALT bình thường hoặc tăng

- Thời gian mắc bệnh dưới 6 tháng: Người bệnh được theo dõi có chuyển huyết thanh từ anti - HCV âm tính thành dương tính, có thể có biểu hiện lâm sàng hoặc không (1,6).

Chẩn đoán xác định viêm gan vi rút C mạn

- Anti HCV dương tính, HCV RNA dương tính;

- Thời gian mắc bệnh > 6 tháng, hoặc có biểu hiện xơ gan (được xác định bằng chỉ số APRI, hoặc sinh thiết gan có hình ảnh viêm gan mạn và xơ hóa có ý nghĩa, hoặc FibroScan, Fibrotest có xơ hóa > F2) mà không do căn nguyên khác.

Điều trị viêm gan vi rút C

Điều trị viêm gan vi rút C cấp: Bệnh có thể tự khỏi.

- Điều trị hỗ trợ:  nghỉ ngơi và các thuốc điều trị triệu chứng.

- Điều trị đặc hiệu:  làm giảm nguy cơ viêm gan C cấp chuyển thành mạn tính. Sau tuần 12, nếu  HCV RNA dương tính thì có chỉ định điều trị đặc hiệu bằng  IFN hoặc PegINF, có thể kèm với ribavirin hoặc không. Thời gian điều trị ít nhất 12 tuần, có thể kéo dài đến 24 tuần tùy vào đáp ứng vi rút(1,6).

Điều trị viêm gan vi rút C mạn tính

A. Mục tiêu điều trị

Loại trừ HCV ra khỏi cơ thể người bệnh (đạt được đáp ứng vi rút bền vững: tải lượng HCV RNA dưới ngưỡng phát hiện (< 15 IU/ml) ở tuần thứ 12 sau khi kết thúc điều trị, gọi là SVR12. Tải lượng HCV RNA dưới ngưỡng phát hiện ở tuần thứ 24 sau khi kết thúc điều trị: SVR24 được dùng khi người bệnh sử dụng phác đồ điều trị có Peg-interferon).

- Phòng ngừa các biến chứng về gan và các bệnh ngoài gan liên quan đến HCV bao gồm viêm gan tiến triển, xơ hóa gan, xơ gan, ung thư gan nguyên phát, biểu hiện ngoài gan nặng và tử vong.

- Dự phòng lây nhiễm HCV trong cộng đồng.(1)

B. Chuẩn bị điều trị

- Người bệnh cần được làm các xét nghiệm trước điều trị.

- Xét nghiệm định genotype

- Đánh giá mức độ xơ gan

- Tư vấn cho bệnh nhân về: phác đồ điều trị, hiệu quả, các tác dụng không mong muốn và tuân thủ điều trị.

Một số thang điểm đánh giá mức độ xơ hóa gan (1)

1. Bảng điểm Metavir	2. FibroScan
F0-Không xơ hóa.	F0: 1-5 kPa
F1-Xơ hóa khoảng cửa không có vách ngăn	F1: 5-7 kPa
F2-Xơ hóa khoảng cửa với vài vách ngăn	F2: 7,1-9,5 kPa
F3-Nhiều vách ngăn nhưng chưa có xơ gan	F3: 9,6-12,5 kPa
F4- xơ gan.	F4: >12,5 kPa

3. APRI

APRI	=	AST của bệnh nhân x 100 /AST giới hạn trên mức bình thường theo phòng XN
		Tiểu cầu (G/L)

APRI < 0,5        : F0-F1

APRI 0,5 - 1,0    : F2

APRI 1,0 - 2      : F3

APRI >2            : F4

(AST giới hạn trên mức bình thường theo phòng XN: thường bằng 40 UI/L)

4. FIB-4 (Fibrosis -4)

FlB-4	=	Tuổi (năm) x ALT (U/L)
		Tiểu cầu (G/L) x

FIB-4: < 1,45                 : F0-F1

FlB-4: 1,45 - 3,25           : đánh giá thêm bằng Fibroscan

FIB > 3,25                     : F2-F4

C. Chỉ định điều trị: khi người bệnh có đủ các điều kiện sau

- Khi người bệnh có đủ các điều kiện: HCV RNA dương tính và anti-HCV dương tính

- Dựa vào xét nghiệm kiểu gen, các chống chỉ định, tương tác thuốc và bệnh đi kèm để lựa chọn các phác đồ phù hợp.

- Lựa chọn ban đầu là các phác đồ sử dụng các thuốc kháng vi rút trực tiếp (DAAs). Các phác đồ có Peg-IFN nên là lựa chọn thay thế.

- Trường hợp không xác định được kiểu gen thì sử dụng phác đồ điều trị được cho kiểu gen 6.

- Không có các chống chỉ định.

D. Chống chỉ định

- Chưa có khuyến cáo điều trị các thuốc DAAs cho người bệnh dưới 18 tuổi.

- Phụ nữ có thai.

E. Thuốc kháng vi rút tác động trực tiếp (DAAs)

Nhờ sự tiến bộ của khoa học, trong vài năm trở lại đây đã có loại thuốc điều trị viêm gan C mới ra đời là thuốc tác động trực tiếp (DAAs - direct-acting antivirals)(10). Sở dĩ thuốc có tên như vậy vì nó tác động vào những khâu nhất định trong vòng đời sinh sản, sao chép của vi rút viêm gan C, nhờ đó ức chế được vi rút này.

Đã có rất nhiều thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trên nhóm thuốc DAAs, và chứng minh hiệu quả đáng kinh ngạc của chúng trong điều trị bệnh viêm gan C mạn.

Trong nhóm thuốc DAAs lại có rất nhiều phân lớp khác nhau, có cơ chế và tác động vào những giai đoạn khác nhau trong quá trình nhân bản của vi rút. Chúng ta hiểu rằng không thể dùng đơn độc một loại thuốc DAA đơn lẻ để điều trị vì mỗi ngày vi rút viêm gan C có thể phiên mã ra tới hàng tỉ bản sao, trong đó sẽ có những bản sao có khả năng kháng thuốc. Do vậy mà trong các phác đồ điều trị viêm gan C hiện nay đều có sự phối hợp của các loại thuốc khác nhau.

Các phân lớp thuốc DAAs bao gồm:

+ ức chế protease

+ ức chế NS5A

+ ức chế non nucleosid polymerase

+ ức chế nucleoside và nucleotide polymerase

1. Các thuốc ức chế protease

Trong nhóm này có thuốc boceprevir và telaprevir là thế hệ đầu tiên của thuốc điều trị viêm gan C có cơ chế ức chế protease, và cũng là thuốc DAAs đầu tiên được FDA công nhận. Các thuốc ức chế protease khác đang được phát triển, tuy nhiên nhóm thuốc này chỉ tỏ ra hiệu quả ở bệnh nhân viêm gan C genotype 1.

Men protease đóng một vai trò cực kỳ qua trọng trong quá trình nhân chia của vi rút viêm gan C, nó có vai trò như một chiếc kéo để cắt protein cấu trúc của vi rút viêm gan C thành những phần nhỏ, và từ những phần nhỏ này sẽ tái tổ hợp để tạo ra những phiên bản vi rút tiếp theo. Thuốc ức chế protease hoạt động như một chất keo gắn chặt hai lưới kéo không cho mở ra và như vậy sẽ ngăn cản quá trình chia cắt của vi rút.

Một số tác dụng phụ được ghi nhận của nhóm thuốc này gồm: giảm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, ngứa hậu môn, trĩ, nổi ban, mệt mỏi, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đắng miệng, chóng mặt, tăng nhạy cảm với ánh nắng, vàng da và tăng men gan.

 2. Các thuốc ức chế NS5A

Như chúng ta đã biết NS5A là một protein tham gia cấu tạo nên vi rút viêm gan C. Về mặt cơ chế hoạt động của nhóm thuốc này chưa thực sự được rõ, người ta chỉ biết rằng vi rút viêm gan C không thể nhân lên khi thiếu protein qua trọng này, do đó nghiễm nhiên các thuốc ức chế NS5A sẽ ngăn cản quá trình sao bản của vi rút viêm gan C mà bất kể nó thuộc genotype nào.

Tác dụng phụ của nhóm thuốc này có thể kể đến bao gồm: giảm bạch cầu hạt, đau đầu, buồn nôn, đắng miệng, tiêu chảy và tăng men gan.

3. Các thuốc ức chế polymerase

Có ba kiểu ức chế polymerase là: nucleosides, nucleotides và non nucleosides.

 Ức chế polymerase nucleosides và nucleotides bản chất là những bản sao khiếm khuyết của men polymerase của chính vi rút viêm gan C. Chúng hoạt động bằng cách đưa chính bản thân chúng cài cắm vào vi rút viêm gan C như thể chúng được sao ra từ bản chính ban đầu, tuy nhiên chúng không phải là thành phần thực sự của vi rút cho nên vi rút viêm gan C không thể tiếp nhận chúng, không thể gắn chúng vào cấu trúc hoàn chỉnh của vi rút, như vậy quá trình sao bản đã bị ngăn chặn. Nói cách khác, những thuốc này đã làm kết thúc chuỗi vi rút. Chính vì thế mà chúng có khả năng tác động trên tất cả các kiểu gien của vi rút viêm gan C.

Ức chế polymerase non nucleosides hoạt động theo cơ chế gắn những điểm cấu trúc trên polymerase của vi rút viêm gan C làm chúng thay đổi hình dạng, nên không thể nhân bản. Chúng ta có thể hình dung một cách dễ hiểu hơn là nó hoạt động như thể lái một chiếc mô tô trong bãi đỗ xe, cứ chạy vòng vòng ở giữa và ngăn cản không cho xe hơi vào đỗ xe. (10). Thuốc này chỉ tác động trên vi rút viêm gan C có genotype 1.

F. Phác đồ điều trị ưu tiên

Theo tổ chức y tế thế giới, phác đồ điều trị viêm gan C mạn tính mới nhất hiện nay năm 2019 như sau:

Bệnh nhân không có xơ gan

	Velpatasvir/ Sofosbuvir	Ledipasvir/ Sofosbuvir	Sofosbuvir/ Daclatasvir
Genotype 1	12 tuần	12 tuần	12 tuần
Genotype 2	12 tuần		12 tuần
Genotype 3	12 tuần		12 tuần
Genotype 4	12 tuần	12 tuần	12 tuần
Genotype 5	12 tuần	12 tuần	12 tuần
Genotype 6	12 tuần	12 tuần	12 tuần

Bệnh nhân có xơ gan

	Velpatasvir/ Sofosbuvir	Simeprevir/ Sofosbuvir	Simeprevir/ sofosbuvir/ ribavirin	Ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir/ dasabuvir	Ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir/ ribavirin	Sofosbuvir/ pegylated interferon/ ribavirin
Genotype 1	12 tuần	24 tuần	12 tuần	24 tuần
Genotype 2	12 tuần
Genotype 3	12 tuần
Genotype 4	12 tuần	24 tuần			24 tuần
Genotype 5	12 tuần
Genotype 6	12 tuần

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.Bộ Y tế (2016). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan vi rút C (Ban hành kèm theo Quyết định số 5012/QĐ-BYT ngày 20/09/2016 của Bộ trưởng Bộ Y tế.

2.WHO (2016). Guideline for screening, care and treatment of persons with chronic hepatitis C.

3.CDC (2016). Yellow book, chapter 3, Infectious Diseases Related to Travel. http://www nc.cdc.gov/travel/yellowbook/2016/infectious-diseases-related-to-travel/hepatitis-c.

4.Branch A.D., Stump D.D., Gutierrez J.A., Eng F., Walewski J.L. (2005), “ The hepatitis virus alternate reading frame (ARF) and its family of novel products: the alternate reading frame protein/F-protein, the double-frameshift, and others”, Seminars in liver disease 2005, 25(1), pp.105-117.

5. Jane P Messina,¹ Isla Humphreys,² Abraham Flaxman,³ Anthony Brown,² Graham S Cooke,^4,* Oliver G Pybus,^5,* andEleanor Barnes^2,* Global Distribution and Prevalence of Hepatitis C Virus Genotypes Hepatology. 2015 Jan; 61(1): 77–87.Published online 2014 Jul 28. doi:  10.1002/hep.27259.

6. Vinod K Dhawan, MD, FACP, FRCPC, FIDSA, Hepatitis C diagnose and treatment, http://emedicine.medscape.com/article/177792.

7.Ndjomou J., Dybus O.G., Matz B. (2003), “ Phylogentic analysis of hepatitis C virus isolates indicates a unique pattern of endemic infection in Cameroon”, Journal of General Virology, 84, pp. 2333-2341.

8.Simmonds P. (2004), “Genetic diversity and evolution of hepatitis C virus-15 years on”, Journal of General Virology, 85, pp.3173-3188.

9. Walewski J.L., Keller T.R., Stump D.D., et al. (2001), “ Evidence for a new hepatitis C virus antigen encoded in an overlapping reading frame”, RNA 2001, 7, pp.710- 721.

10. Matt Sharp and Tracy Swan, Guide to Clinical Trials for People with Hepatitis C Second Edition (2013), pp.36-38.

11. American association for the study of liver diseases, Recommendations for testing, Managing, and Treating Hepatitis C (2016), www.hcvguidelines.org.